Аллергии и антигистаминные препараты

аллергии

 

Аллергия и препараты против аллергии

 

Разработка антигистаминных препаратов (АГП) в середине прошлого столетия осуществила прорыв в лечении аллергии. За это большое достижение была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Применение антигистаминных препаратов при аллергии не потеряло своей актуальности даже сегодня в условиях бурного расширения ассортимента медикаментов, однако в последнее время появились новые, более эффективные и безопасные лекарства против аллергии. Примером антигистаминных препаратов нового поколения является левоцетиризин, который имеет ряд уникальных свойств, которые могут вывести лечение аллергии на эффективный, качественный уровень. Прежде чем рассмотреть преимущества применения левоцетиризина, следует обратиться к основам современного учения об аллергии, которые позволяют лучше понять приведенный материал из препарата.

Сейчас общепризнанной является классификация иммунопатологических реакций по Джелли и Кумбсу, согласно которой различают 4 основных типа иммунопатологии у людей:

— атопические (IgE-зависимые);

— цитотоксические (а, b);

— иммунокомплексные;

— клеточные (а b, c, d) реакции.

Что такое аллергия

Собственно, аллергией, в классическом понимании этого феномена, считают, прежде всего, атопические реакции, при которых основными фигурантами иммунопатологического процесса являются аллерген-специфические иммуноглобулины класса Е и тучные клетки, содержащие высокоаффинные рецепторы к молекулам IgE, используя последние как собственные антиген-распознающие рецепторы. Под атопией понимают иммунопатологические реакции, опосредованные взаимодействием аллергенов со специфическими IgE на поверхности тучных клеток рыхлой соединительной ткани и базофилов крови с последующей активацией и дегрануляцией последних с развитием острого экссудативного воспаления. Специфичность атопической реакции опосредована уникальной конформацией антиген-связывающих сайтов молекул IgE, которые являются отличительным, сенситивным компонентом реакции, а интенсивность реализующегося биологического ответа, — секреторным и дегрануляционным потенциалом тучных клеток и базофильных гранулоцитов, выступающих ранним эффекторным фактором атопии.

Атопические реакции реализуются в несколько последовательных этапов, развитие каждого из которых является следствием предыдущего. Различные фармакологические препараты, предложенные для лечения аллергии, влияют на разные этапы атопии, характеризуясь глубоким или, наоборот, поверхностным терапевтическим воздействием иммунопатологического процесса. Идеальный антиаллергический препарат может одновременно влиять на все или почти все этапы атопии.

Этапы аллергии

— сенсибилизация, или иммунизация к аллергену (выработка специфических к аллергену молекул IgE в ходе ложного иммунного ответа на безвредное вещество);- патохимический (выделение из активированных тучных клеток медиаторов воспаления, в том числе гистамина, которые приводят к гиперемии, плазморрагии, спазма гладкой мускулатуры, гиперкринии и др.);

— патофизиологический (охватывает развитие патофизиологических феноменов, в частности отека тканей, покраснение кожи и слизистых оболочек, повышение локальной температуры, зуда, боли, бронхообструкции и др.);

— клинический (появление клинических симптомов, таких как крапивница, отек Квинке, приступ БА и др.).

Динамика реализации атопической реакции предусматривает реализацию двух последовательных, но качественно разнородных по типу воспаления и прогностической значимости фаз иммунопатологического процесса, которые получили название ранней и поздней.

Ранняя фаза (в среднем через 4 мин после взаимодействия с аллергеном, однако длится не более 6 ч подряд) охватывает высвобождение гистамина, гепарина, триптазы, эозинофильного хемотаксического фактора из активированных взаимодействием мембранных IgE со специфическим аллергеном тучных клеток и базофильных гранулоцитов (отек, покраснение, спазм гладкой мускулатуры, гиперсекреция слизи и др.). В этой фазе преобладает экссудативное воспаление, последствия которого потенциально обратимы. Основным эффекторным фактором ранней фазы являются тучные клетки и базофилы крови, содержащих в своих многочисленных гранулах, которые тесно наполняют их цитоплазму, ряд биологически активных веществ, среди которых ключевую роль играет медиатор гистамин с выразительным вазотропным и провоспалительным действием.

Поздняя фаза атопии (через несколько часов после контакта с аллергеном, она продолжается несколько суток) предусматривает развитие клеточной воспалительной реакции в ткани при участии эозинофилов и лимфоцитов, которые мигрируют к пораженным участкам из крови путем диапедеза (папулы, лихенификация, инфильтрация, индурация и др.) и запускают позднюю реакцию медиаторов тучных клеток, высвободившихся при ранней фазе, а в качестве основного эффектора выступают эозинофилы, выделяющие основной щелочной белок, катионные протеины, нейротоксический фактор и ряд провоспалительных цитокинов, опосредующих продуктивное воспаление с прогрессирующей клеточной инфильтрацией кожи и слизистых оболочек и выразительным стойким отеком.

Некоторые виды атопических реакций реализуются только в одну, раннюю, фазу. Речь идет о крапивнице, отеке Квинке и анафилаксии. Однако большинство реакций состоят из двух последовательных фаз. В частности, так развиваются аллергический ринит, атопический дерматит (АД), бронхиальная астма (БА), аллергические реакции к пищевым продуктам в кишечнике. Интенсивность поздней фазы, приводит к пролонгированному и прогностически неблагоприятному течению атопической реакции, которая в значительной степени определяется характером ранней.

Препараты против аллергии

Идеальный противоаллергический препарат должен действовать не только на раннюю фазу атопии, но и осуществлять ослабление иммунопатологических реакций при поздней, клеточной, фазе, что обеспечит более полный и глубокий патогенетический эффект применяемой противоаллергической терапии. Все факторы иммунной системы, задействованные при реализации атопической реакции, сами по себе не являются абсолютно вредными, а наоборот, выполняют в организме важные биологические функции. Не является исключением провоспалительный медиатор гистамин, без которого нельзя представить нормальную физиологию организма человека. Действительно, гистамин выполняет много полезных биологических функций, важных для адаптации, среди которых следует выделить следующие: активация симпатоадреналовой системы, влияние на секреторную активность желудка; регуляция всасывания питательных веществ в кишечнике; регуляция сна и бодрствования, влияние на терморегуляцию, влияние на синтез пролактина, вазопрессина, АКТГ и гормонов коры надпочечников; регуляция реакции кожи на повреждение, поддержание оптимальной микроциркуляции в легких, обеспечение адекватного уровня легочной вентиляции; регуляторное влияние на процессы кроветворения и активность иммунонокомпетентных клеток.

Идеальный антигистаминный препарат имеет способность подавлять только вредные эффекты гистамина, которые реализуются при атопической реакции, однако не задевать полезных, физиологических функций этого медиатора. Гистамин реализует свои эффекты через так называемые гистаминовые рецепторы. Разнообразие биологических функций гистамина опосредовано гетерогенностью рецепторов в организме человека. Различают по меньшей мере 4 типа рецепторов, каждый из которых содержится только на определенном виде клеток: 1-й тип, Н1 (гладкие мышцы сосудов и бронхов); 2-й тип, Н2 (париетальные клетки желудка); 3-й тип, Н3 (клетки сердца и головного мозга); 4-й тип, Н4 (клетки крови и красного костного мозга).

Атопическая реакция реализуется благодаря взаимодействию гистамина из рецепторов 1-го типа (Н1), находящихся на клетках стенок сосудов и бронхов. Идеальный АГП должен ограничиваться воздействием на гистаминовые рецепторы 1-го типа, однако не блокировать работу других рецепторных молекул, что позволит избежать ряда побочных эффектов. Исторически сложилось, что первые АГП были неселективными, то есть блокировали все типы рецепторов, поэтому характеризовались широким спектром биологических эффектов, большинство из которых были не терапевтическим, противоаллергическим действием препарата, а побочными эффектами, нежелательными при лечении.

Поколения антигистаминных препаратов

I — диазолин, супрастин, перитол и др.

II — лоратадин, цетиризин, терфенадин.

III — фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин.

Так, седативный эффект АГП I поколения не только ухудшал качество жизни пациента, но и нарушал способность водить машину и работать на производстве с движущимися механизмами из-за замедления биологических реакций. Длительное применение таких препаратов может приводить к нарушению секреции соляной кислоты из-за подавления Н2-рецепторов париетальных клеток желудка, а также к кардиотоксическому эффекту с ослаблением инотропной функции сердца в связи с блокировкой H3-рецепторов, расположенных на кардиомиоцитах. Кроме того, такие лекарства угнетают кроветворение, что сопровождается иммуносупрессией.

Побочные влияния АГП I поколения: седативный эффект (Н3-рецеторы головного мозга); отрицательное инотропное действие (Н3-рецепторы сердца); угнетение кроветворения, иммуносупрессивное влияние (Н4-рецепторы костного мозга и лимфоцитов); атропиноподобный эффект, антиадренергическое, серотонинолитическое влияние; короткое время действия (1,5-3 ч), быстрое привыкание (на 10-12-й день приема).

Эволюция АГП происходила в сторону сужения точки приложения действия для исключительно рецепторов 1- го типа (Н1), задействованных в реализации атопии, и увеличения продолжительности сохранения терапевтического эффекта. Так появились АГП II и III поколений, которые были селективными и характеризовались длительным антигистаминным эффектом. Препараты II поколения и его производных избирательно взаимодействуют с Н1-рецепторами гистамина, расположенными на клетках стенок сосудов и бронхов, однако именно антигистамины III поколения характеризуются большим сродством к Н1 и длительным терапевтическим эффектом. Формально левоцетиризин относят к АГП III поколения, однако этот препарат имеет ряд признаков, которые отсутствуют в других, конкурентных препаратах III поколения, что позволяет некоторым ученым высказывать мнение, что эта молекула на самом деле АГП IV поколения.

Особенностью левоцетиризина, которая отличает его от АГП III поколения, является воздействие не только на первую, раннюю фазу атопической реакции, но и угнетение поздней, клеточной реакции, что обеспечивает выразительные противовоспалительные и противоотечные эффекты препарата. В частности, в недавнем исследовании показано, что левоцетиризин отчетливо подавляет выработку эозинофильного катионного белка (ЕСР) при аллергии, что является следствием сдерживающего влияния препарата на эозинофилы — основные фигуранты поздней фазы атопической реакции. Таких свойств не имел дезлоратадин, с которым сравнивали противоаллергические эффекты левоцетиризина. Последний подавляет продукцию эозинофильных хемоаттрактантов RANTES и эотаксина, что углубило представление о влиянии препарата на позднюю фазу атопии. В контролируемом клиническом исследовании продемонстрирована выразительная эффективность левоцетиризина при лечении атопического ринита, соединенного с БА, у детей. Подчеркнуто сильное противоотечное действие медпрепарата по слизистой оболочке носовой полости и носоглотки. Сейчас реализуется другое контролируемое клиническое исследование, в котором будет изучено влияние левоцетиризина на активированные аллерген-специфические лимфоциты — второй тип клеток, участвующих в поздней фазе атопии.

Таким образом, левоцетиризин влияет на обе фазы аллергической реакции — на раннюю и позднюю, что обеспечивает выразительный и полноценный противоаллергический эффект медпрепарата по сравнению с АГП III поколения. Это обеспечивает более глубокое и длительное противовоспалительное и противоотечное влияние левоцетиризина, чем у дезлоратадина и подобных АГП III поколения, что может быть особенно полезным в лечении хронических аллергических ринитов и дерматитов, даже в случае тяжелых форм болезни, существенно уменьшая потребность в применении топических и системных ГКС. Поэтому сейчас левоцетиризин является одним из самых эффективных, перспективных противоаллергических препаратов в клинической практике.

Загрузка ...